В 1493 году папа Александр VI издал буллу Inter caetera, в которой, среди прочего, предписал Испании завоевать Новый Свет и обратить его жителей в католицизм. Спустя два десятилетия началась колонизация Кубы, когда дон Диего Веласкес де Куэльяр на трёх кораблях с тремястами людьми выплыл с Эспаньолы и основал первое кубинское поселение - Баракоа. Переселенцы встретили ожесточённое сопротивление индейцев таино, которое было зверски подавлено. Индейцы либо ушли в труднодоступные горные районы, либо были согнаны в специально созданные резервации, и в больших количествах умерли от инфекционных болезней. В 1513 году Веласкес де Куэльяр, ставший губернатором Кубы, перенёс столицу в Сантьяго-де-Куба. В 1514 году была основана Гавана.

Тем не менее, некое взаимодействие испанцев и индейцев происходило. Оно, в частности, выразилось в том, что испанцы начали возделывать табак. Названия «Куба» и «Гавана» происходят из языка таино.
В экономике Кубы главную роль играли производство табака и сахара. Для этого требовалась рабочая сила, и, так как попытки привлечь индейцев оказались безуспешными, испанцы стали ввозить чёрных рабов.

Долгое время испанские колонии имели право торговать лишь с испанскими судами. Однако, после снятия ограничений и открытия кубинских портов на острове начался торговый бум, который привёл к резкому росту благосостояния, до такой степени, что в описываемый период наблюдался приток на Кубу белых эмигрантов из Испании.